バイオ医薬品の血中安定性を向上させる 副作用の少ない技術を開発

　東京工科大学（東京都八王子市片倉町、軽部征夫学長）大学院バイオニクス専攻の佐藤淳教授、志賀有貴博士課程学生らの研究グループは、バイオ医薬品の血中安定性を向上させ、かつ副作用のリスクが少ないＩｇＧ Ｆｃ（ＣＨ２-ＣＨ３）（注１）融合技術を開発しました。同グループでは、この技術をヒトラクトフェリンに応用し、肝炎や敗血症の治療薬の開発を目指しているほか、幅広いバイオ医薬品への応用が期待されます。
　本研究は、国立医薬品食品衛生研究所、産業技術総合研究所、鳥取大学農学部、(株)ＮＲＬファーマとの共同研究によるもので、２０１７年８月１日に米科学誌「Molecular Pharmaceutics」に掲載されました。

【背景】
ＩｇＧ Ｆｃ融合は、バイオ医薬品と抗体の一部であるＩｇＧのＦｃ領域を融合させる技術で、血中安定性を向上させることを目的としています。しかし従来の技術は、抗体の一部に「ヒンジ領域」を含むＦｃ領域を有することから、免疫エフェクター機能を介した細胞傷害性（注２）による副作用の可能性が危惧されています。本研究では、免疫エフェクター機能を示さない「ヒンジ欠失型」ＣＨ２-ＣＨ３融合技術の開発に取り組みました。また、この融合技術を用いて、自然免疫で機能するヒトラクトフェリンとの融合タンパク質（ｈＬＦ-Ｆｃ）を作製し（図１）、従来のＩｇＧ Ｆｃ融合技術を用いて作製した融合タンパク質とその活性と安定性を比較しました。

【成果】
研究では、ヒンジ領域のアミノ酸変異により、免疫エフェクター機能の低下が報告されていたことをヒントに、ヒンジ欠失型のＣＨ２-ＣＨ３融合技術を開発。これを応用したｈＬＦ-Ｆｃの作製に成功しました。この融合タンパク質は、従来のＩｇＧ Ｆｃ融合技術を用いて作製したｈＬＦ-Ｆｃと同等の活性を保持しており、血中での安定性が大幅に向上したことになります（図２）。また、従来型のｈＬＦ-Ｆｃは免疫エフェクター機能を示したのに対し、ヒンジ欠失型ｈＬＦ-Ｆｃは示しませんでした（図３）。

【社会的・学術的なポイント】
この融合技術を用いることで、従来の問題点であった免疫エフェクター機能を介した細胞傷害性による副作用を示さない、高い安全性を有したバイオ医薬品の開発への応用が期待されます。現在、バイオベンチャー企業の(株)ＮＲＬファーマと共同でヒンジ欠失型ｈＬＦ-Ｆｃの特許を取得（特許第５８５５２３９号）し、肝炎や敗血症の治療薬の開発を進めています。

【用語解説】
（注１）ＩｇＧ Ｆｃ：ＩｇＧとは免疫で機能する分子であり、体内に侵入してきた外敵に結合して、排除する機能を持つ。Ｆｃはその配列の一部であり、ヒンジ、ＣＨ２、ＣＨ３の各領域から構成される。本研究では、ヒンジ領域が欠失したＣＨ２-ＣＨ３の融合技術を開発。
（注２）免疫エフェクター機能による細胞傷害性：細胞表面に結合したＩｇＧのＦｃと、ＮＫ細胞や好中球、補体が結合することで引き起こされる細胞の除去機構。抗体制癌剤の癌細胞の除去機構で利用されている。